Esta maravillosa iglesia constituye uno de los mejores ejemplos de la comarca. Fue construida por el cantero vizcaíno Pedro de Lanestosa el Viejo en los primeros años del siglo XVI, reutilizando la torre-campanario perteneciente a un castillo del siglo XIII, época fundacional del municipio. Su bella silueta se reconoce fácilmente desde lejos entre el resto de los edificios de Pereña, ya que está levantada en la parte más alta del cerro sobre el que se encuentra el pueblo.

Realizada en sillares de granito bien escuadrados, presenta una sola nave de tres tramos, aunque parece que el trazado inicial se concibió para que tuviera tres naves, ya que aún se pueden apreciar los arranques de los arcos a los lados del arco triunfal. La cabecera, de estilo gótico, está cubierta con una bóveda de terceletes con molduras cóncavas y cornisa de bolas por fuera, mientras que la cubierta de la nave es de madera a dos aguas. A los pies, posee un coro sobre bóveda, semejante a la de la capilla, aunque en cintrel escarzano y con balaustrada de arquitos de piedra.

Adherida al hastial occidental, hallamos la torre-campanario, de planta rectangular. Posee balcón volado con pretil decorado con formas geométricas, aristas decoradas con bolas y espadaña de dos cuerpos. El primero contiene tres vanos semicirculares bien equilibrados, mientras que el segundo solo tiene uno. Ambos se unen mediante formas curvas decoradas en sus extremos con pináculos de estética barroca, estilo al que también responde el frontón partido con el que culmina la espadaña, coronado por sencilla cruz. Esta fue colocada a finales del siglo XX, en sustitución de una veleta que fue destruida en 1975 por un rayo. En la base de la torre se encuentra la puerta de acceso al templo, decorada con un arco semicircular con bolas. La portada renacentista, situada en el lateral sur, queda parcialmente oculta por un soportal realizado en el siglo XVIII.

Su interior, extremadamente sobrio, presenta las paredes prácticamente desnudas con los sillares vistos. De él destaca la imagen de Nuestra Señora de los Ángeles, escultura en piedra policromada, realizada a finales del siglo XV. Esta pieza de extraordinaria calidad, que hace aún más valiosa esta joya de la arquitectura religiosa salmantina, presenta unos ropajes de delicadas formas y un bellísimo Niño Jesús desnudo, sentado sobre el brazo izquierdo de la Virgen, quien le coge los pies con la otra mano. Colgando del arco triunfal tenemos un Crucificado y, tras el altar, un tríptico con Jesús en mandorla.

Además de esta iglesia, Pereña cuenta con otros edificios religiosos de interés. El granito y el arte continúan uniéndose al servicio de la fe en la Ermita del Santo Cristo del Humilladero, situada a las afueras del pueblo. Esta pequeña construcción data del siglo XVI, es de planta cuadrada, cubierta con bóveda de crucería, y está decorada con pinturas inacabadas. Junto a esta ermita, está el cementerio nuevo, del siglo XIX. Desde este hasta la iglesia, se marcó el camino con un viacrucis de catorce cruces de piedra, del que hoy solo se conservan tres.

En la plaza, junto al edificio del Ayuntamiento, se pueden atravesar aun dos arcos pertenecientes a la antigua Ermita de San Sebastián, ya desaparecida.